核磁光譜(NMR)由于其出色的結構解析和定量能力，它已成為化學家最有價值的工具之一。這種能力使NMR光譜學能夠有效地監視和分析反應。 流動化學的最新進展使得NMR可用于在線和在線流動分析。 這種過 渡允許化學過程從“批處理模式”轉換為“連續流模式”，并最終 導致自動化。自動化過程提高了安全性，使化學家能夠最大程度地 提高效率，并專注于更多的技術工作，例如計劃實驗，解釋數據和 開發新項目。[1]流動化學的一個重要好處是它使化學家可以實時訪問化學反應的狀態，這有助于控制化學反應的動力學，產率，可擴展性和效率。目前，化學家采用氣相色譜（GC），高效液相色譜（HPLC），紫外可見光譜（UV-vis）和高分辨率NMR光譜等分析技術來深入了解在線流動反應。[2]盡管NMR在結構解析方面優于其他技術，并且在定量方面具有準確性，但NMR通常仍被低估。在工業上，由于儀器的體積大且價格昂貴（高昂的初始成本，維護，冷凍劑和知識淵博的專職人員來保持儀器的運轉和運行），高磁場NMR光譜儀的實施并不總是可行的。 良好的工作條件）。 但是，由于低場臺式NMR光譜學的進步，與高通量系統相比，使用NMR光譜進行在線或在線分析是有可能的，其成本僅為一小部分，而且占地空間小得多。 為了將此分析技術用于流體化學，在進行反應監控之前必須滿足一些條件：
1.目標化學物質必須可溶于所需的溶劑
2.感興趣的化學物種必須包含NMR活性核（例如1H）
3.感興趣的信號必須與其他信號區分開可以使用以下方程式監控反應進程。
術語“在線”和“在線”表示無需任何人工操作即可分析化學物種的能力。這兩個過程都需要將反應混合物和NMR探針以某種形式連接。“在線”分析是指何時將反應混合物的等分試樣從制造過程中
定期轉移出去。如果沒有從過程流中除去樣品，并且對流進行連續分析，則會發生“在線”分析。[3]
使用我們的NMReady-flow套件，可以輕松修改NMReady-60，以進行在線反應監測。該套件包括：
1.一種定制的硼硅酸鹽玻璃流通池，設計用于跨越NMReady-60的長度
2.連接玻璃流動池和色譜管所需的必要接頭完全組裝后，在線反應系統（反應混合物，必要的連接件，泵和NMReady-60）類似于圖1中的插圖。
由于NMR光譜的非破壞性性質，使用NMR進行反應監測可以與其他一系列分析技術聯用，從而可以收集更多信息。
在該實驗中，按照Zell等[4]稍加修改的程序，通過在線19F NMR光譜和NMReady-60監測4-氟苯甲酸與2,2,2-三氟乙醇的酯化反應。然后可以將從該反應中獲得的數據用于半定量計算每個階段中存在的每種氟化物質的百分比。
將2,2,2-三氟乙醇（0.25g，2.5 mmol）和4-氟苯甲酸（0.35g，2.5 mmol）溶于5 mL丙酮（非氘代）中。 然后使該反應混合物以1mL min-1的速率循環。 隨著反應的進行，在兩次獲取之間以規則的間隔（每4分鐘一次，共48分鐘）添加羰基二咪唑（70mg，每次添加；840mg，總計5.18mmol）。
在添加羰基二咪唑（CDI）之前，獲得了19FNMR光譜（光譜寬度=100ppm，光譜中心=-100ppm，掃描次數=16，延遲=0秒，點數=8192）。通過將CDI加入反應混合物中來引發反應。使用NMReady上的動力學模塊，每4分鐘記錄一次19FNMR光譜（等待類型=線性，簇數=12，等待單位=秒，等待時間（tau）=240）。
為了監測反應的進程，測量了反應物（2，-77.7ppm），主要產物（3，-74.5ppm）和次要產物（4，-75ppm）的三氟甲基共振（-CF3）。
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圖2. 2，2，2-三氟乙醇，4-氟苯甲酸和CDI隨時間發生酯化反應的反應方案（頂部）和19F NMR光譜的堆疊圖（底部）。
如圖2所示，反應混合物的放大19F NMR光譜顯示三個三重峰。-77.7ppm處的信號是反應物（2,2,2-三氟乙醇2），-74.5 ppm處的信號是主要產物（4-氟苯甲酸2,2,2-三氟乙基酯3），-75ppm是次要產物（N-（2,2,2-三氟乙氧基羰基）咪唑，4）。顯而易見的是，隨著反應的進行，化合物2的信號隨時間降低，同時化合物3和4的信號也隨之增加。圖3顯示了每種物質隨時間的相對整合面積。顯然，反應物在反應中被完全消耗，穩定地形成了主要和次要產物。包括所有物種的總整合面積以顯示反應物和產物之間的質量平衡。在圖4中，顯示了反應混合物的三個不同時間點以及氟化物質的相對積分。從這些相對積分中，可以確定反應的進程以及存在的反應物和產物的量。通過使用等式1，可以計算每種反應物和目標產物的量。表1顯示在時間點a，僅存在化合物2。在時間點b，大約31.4％的化合物2尚未反應，并且在時間點c，可見所有化合物2已被消耗在反應混合物中。
圖3.通過跟蹤各自的-CF3基團，在不同時間點的每種反應物，主要產物和次要產物的量的積分面積與時間（分鐘）的關系圖。 包括積分之和以顯示反應物和產物之間的質量平衡。
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圖4.反應混合物的三個不同時間點：a）開始，b）中間和c）反應結束，溶液中每種目標氟化物的相對積分。
基于19F NMR光譜中氟化反應物和產物積分面積的反應進程（％）。
在該實驗中，使用氟NMR光譜監測酯化反應。由于反應物和產物的-CF3基團之間的化學位移不同，因此可以使用19FNMR光譜監測使用NMReady-60的反應進程。此外，從光譜中獲得了半定量數據，可以確定溶液中化合物2、3和4（反應物和產物）的量。
參考文獻
[1]?Gomez, M.; de la Hoz, A. Beilstein J.Org.Chem. 2017, 13, 285-300.
[2] Danieli, E.; Perlo, J.; Duchateau, A.; Verzijl, G.; Litvinov, V.; Blümich, B.;
Casanova, F. ChemPhysChem 2014, 15?(14), 3060-3066.
[3]?Browne, D.; Wright, S.; Deadman, B.; Dunnage, S.; Baxendale, I.;
Turner, R.; Ley, S. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2012, 26 (17),
1999-2010.
[4]?Zell, M.; Marquez, B.; am Ende, D.; Dube, P.; Gorman, E.; Krull, R.;
Piroli, D.; Colson, K.; Fey, M. Monitoring Chemical Reactions in Real Time
with NMR Spectroscopy http://www.rsc.org/events/download/Document/
a60b97ab-0a07-4b7f-8e49-bb7b1ce112ff (accessed Jan 30, 2020)
